CongressLink

  on-line   

Congresso della

Società Italiana di Cardiologia

Roma, Dicembre 2007

 

I FARMACI GENERICI

 Generici & Disposizioni di Legge

I farmaci generici o equivalenti sono quei medicinali non più coperti da brevetto o da certificato di protezione complementare, che a differenza delle specialità medicinali vengono commercializzati direttamente con il norma del principio attivo. Per essere più precisi, ed evitare confusioni tra i possibili sinonimi, si utilizza la Denominazione Comune Internazionale, che è una contrazione del nome chimico, di solito troppo lungo, accettata da tutte le nazioni, seguita dal nome dell'azienda che produce il medicinale.

Esattamente come la specialità medicinale da cui derivano, i medicinali generici possono essere sia da banco e dunque acquistabili liberamente, che prescrivibili.

La procedura per ottenere l'autorizzazione all'immissione in commercio è abbreviata e richiede solo le prove di bioequivalenza alla specialità medicinale di riferimento. La bioequivalenza è un principio fondamentale poichè attesta che i due medicinali, quello registrato e il generico, hanno lo stesso comportamento terapeutico qualitativo e quantitativo.

Per legge, il medicinale generico deve avere un prezzo inferiore, al momento della sua immissione in commercio, di almeno il 20% del prezzo della specialità di riferimento. Scaduto il brevetto sul principio attivo, difatti, i medicinali che lo contengono possono essere prodotti e venduti anche da altre aziende farmaceutiche. In questo caso, poichè non ci sono spese di ricerca da recuperare, il prezzo del medicinale deve essere più basso.

Nel caso in cui è scaduto il brevetto di un farmaco ed esistano già in commercio generici corrispondenti, il Servizio Sanitario Nazionale rimborsa la specialità medicinale di riferimento solo per un importo pari al prezzo più basso del medicinale equivalente in commercio. La legge stabilisce inoltre che il farmacista deve informare il cittadino sulla possibilità di sostituire il medicinale prescritto dal medico con il generico corrispondente, qualora disponibile in commercio, e prevede la facoltà per lo stesso farmacista di sostituire il medicinale prescritto dal medico con il generico corrispondente.

Tale facoltà del farmacista viene meno solo nel caso in cui il medico apponga sulla ricetta l'indicazione "non sostituibile". Il cittadino è libero di non accettare la proposta di sostituzione effettuata dal farmacista. In tal caso, la differenza tra il prezzo del medicinale prescritto e quello del generico corrispondente sarà a suo carico.

 

Farmaci Generici: Cosa sono?

Sono farmaci identici nella composizione, nella forma farmaceutica e nelle indicazioni terapeutiche alla specialità di riferimento, ma sono identificati direttamente dal nome del principio attivo, seguito dal nome del produttore. I generici vengono immessi in commercio con l'obiettivo di contenere la spesa farmaceutica, infatti, il loro costo non deve servire a remunerare la spese per la ricerca scientifica e neanche l'attività di promozione del farmaco standard.

Il Ministero della Sanità accerta che il prodotto generico assicuri la stessa bioequivalenza della specialità di riferimento. Ciononostante, soprattutto da parte delle ditte farmaceutiche multinazionali, sono state sollevate riserve sulla possibilità data al farmacista di sostituire una specialità con il corrispondente generico, invocando insufficienti garanzie della prove di bioequivalenza.

L' O.M.S. (Organizzazione Mondiale della Sanità) ha definito intercambiabili i medicinali aventi la stessa composizione qualitativa e quantitativa in termini di principio attivo, forma farmaceutica e via di somministrazione. Secondo l'OMS il generico può essere definito come un medicinale intercambiabile con il prodotto standard e quindi necessariamente bio-equivalente a questo che viene commercializzato dopo la scadenza del brevetto.

E’ sicuramente importante precisare che erroneamente i farmaci generici sono talvolta presentati come farmaci uguali a quelli di marchio già commercializzato.

In realtà i farmaci generici non sono mai perfettamente uguali al prodotto che imitano ma sono considerati essenzialmente simili  a questo. Una specialità medicinale è considerata simile ad un'altro prodotto se ha la  stessa composizione qualitativa e quantitativa in termini di principio attivo, se è nella stessa forma farmaceutica (compresse, capsule...) e se è stata dimostrata la bioequivalenza con il prodotto standard di riferimento.

Le materie prime, principio attivo ed eccipienti, utilizzate per formulare e produrre un generico devono rispettare parametri di qualità previsti per legge e inoltre occorre ricordare che una stessa forma farmaceutica (ad esempio le compresse) può essere prodotta scegliendo un'ampia gamma di principi attivi ed usando differenti tecnologie di produzione.

Un farmaco generico e il suo standard di riferimento possono essere considerati simili se le differenze di biodisponibilità che inevitabilmente esistono tra i due prodotti non superano un certo intervallo ritenuto compatibile con l'equivalenza terapeutica. In merito a tale intervallo è possibile esprimere due considerazioni: l'intervallo di bioequivalenza potrebbe essere troppo ampio e soprattutto, non differenziato per categorie terapeutiche e, l'intervallo di bioequivalenza potrebbe essere troppo stretto, in alcuni casi, tanto da portare ad escludere, in base ai risultati dei test di bioequivalenza, che due prodotti siano terapeuticamente equivalenti.

È vero che per alcuni farmaci possono esserci differenze di bioequivalenza da un prodotto commerciale ad un altro, ma questo può verificarsi anche tra due diverse specialità di marca. Soprattutto in alcuni casi (per esempio digitalici) è importante che il medico non passi facilmente da un prodotto ad un altro (generico o meno) in un singolo soggetto.

Una formulazione da testare ed una formulazione standard di riferimento sono definite bioequivalenti se si può determinare, con un buon livello di confidenza, che la differenza tra le loro biodisponibilità rientri in un intervallo predefinito come "intervallo accettabile" di bioequivalenza, convenzionalmente ritenuto compatibile con l'equivalenza terapeutica.

In pratica, i test di bioequivalenza consistono nel dimostrare che le differenze di biodisponibilità, che inevitabilmente esistono tra due prodotti essenzialmente simili, non superino un certo intervallo di variazione.

Con un sostanziale accordo internazionale, si è individuato l'intervallo accettabile di bioequivalenza adeguato a confrontare la biodisponibilità del prodotto test con quella del prodotto standard. Tale intervallo è fissato nel range 0,80-1,25, quando si considera la media dei rapporti individuali tra la AUC della formulazione assoggettata a test e quella della formulazione di riferimento. Il valore ± 20% è stato scelto perché i fenomeni biologici sono variabili, infatti due unità posologiche dello stesso farmaco, somministrate a due differenti soggetti o in diversi momenti, danno curve di biodisponibilità differenti entro un range del ± 20%.

L'intervallo di bioequivalenza è uno standard stabilito convenzionalmente avendo presente soprattutto la variabilità del comportamento “in vivo” della formulazione piuttosto che la variabilità della risposta terapeutica nella popolazione dei pazienti.

Un intervallo di bioequivalenza così ampio e, soprattutto, non differenziato per categoria terapeutica e per classe farmacologica, tende a trascurare le altre variabili farmacologiche e cliniche che possono incidere significativamente sull'equivalenza terapeutica di due prodotti e potrebbe essere talvolta inadeguato a garantire con sufficiente affidabilità che due prodotti giudicati bioequivalenti siano anche terapeuticamente equivalenti quando usati in una popolazione reale di pazienti. Almeno per alcuni farmaci aventi un indice terapeutico modesto, l'intervallo convenzionale di bioequivalenza potrebbe essere troppo ampio e quindi inadeguato a garantire con sufficiente affidabilità che due prodotti bioequivalenti siano anche terapeuticamente equivalenti.

 

INTERVISTA AL PROF. GIUSEPPE MERCURO

  Professore Ordinario di Cardiologia e    Direttore Cattedra e Scuola di Specializzazione in Cardiologia

Università di Cagliari

  Per i farmaci generici l’equivalenza terapeutica non è dimostrata attraverso ricerche cliniche controllate comparative, effettuate con opportuni disegni sperimentali direttamente su gruppi di pazienti, ma da semplici analisi chimiche. Pensa che questo possa costituire una limitazione per il farmaco generico?

 L’equivalenza terapeutica del farmaco generico con l’originale viene stabilita dalle agenzie regolatorie sulla base di linee guida adottate a livello internazionale. Le agenzie regolatorie controllano che il dossier presentato dalle aziende sia conforme alle linee guida, che il farmaco generico (la cui esatta connotazione è ‘farmaco essenzialmente simile al prodotto di riferimento’) abbia gli stessi requisiti di qualità (purezza chimica e qualità farmaceutica,

accertati tramite analisi chimico-farmaceutiche) dell’originatore e sia ad esso bioequivalente, laddove il test di bioequivalenza è richiesto.

Due farmaci sono bioequivalenti quando hanno una biodisponibilità (quantità, concentrazioni e tempo di permanenza del farmaco nel sangue) comparabile e quindi una comparabile potenzialità di esplicare l’effetto terapeutico voluto.  La bioequivalenza è un test clinico surrogato dell’equivalenza terapeutica ed accettato internazionalmente e, nella maggior parte dei casi, sufficiente per la registrazione di un generico. Esistono, è vero, casi in cui, per il particolare tipo di via di somministrazione o di forma farmaceutica o combinazioni delle due, le prove di bioequivalenza non sono richieste in quanto non significative, ma questi casi sono ben catalogati dalle linee guida e comunque l’equivalenza terapeutica è bene assicurata dalla equivalenza chimico-farmaceutica.

Per alcune molecole ‘di successo’, la scadenza del brevetto ha comportato l’ingresso sul mercato di decine di farmaci generici. Tutti questi farmaci hanno superato i test di bioequivalenza effettuati confrontandosi con il prodotto originatore. Ma i farmaci generici sono tra loro bioequivalenti?

In effetti non è sempre possibile essere sicuri che tutti i farmaci generici presenti sul mercato siano stati confrontati con lo stesso originatore ai fini della bioequivalenza, soprattutto quando sono presenti, accanto al prodotto originatore, prodotti copia registrati con procedure complete, che a loro volta possono essere stati presi come prodotto di riferimento. Alcune delle bioequivalenze riscontrate fra prodotti presenti sul mercato sono risultate imputabili proprio al fatto che essi erano stati confrontati con prodotti di riferimento diversi.

La bioequivalenza intesa come equivalenza di biodisponibilità, così come viene valutata per la maggior parte dei farmaci, non è una proprietà transitiva. In altre parole se il prodotto A è bioequivalente al prodotto R ed il prodotto B è bioequivalente al prodotto R, non ne discende necessariamente che il prodotto A sia bioequivalente a B, in quanto esistono delle tolleranze nelle differenze fra prodotti a confronto. Da questa considerazione, nasce la necessità sentita da medici di disporre di informazioni scientifiche chiare e autorevoli sui prodotti generici prima di decidere la sostituzione di un farmaco collaudato da oltre 20 anni.

 I farmaci generici differiscono spesso dal composto originatore per i diversi eccipienti contenuti nei preparati. Questo aspetto può rappresentare un problema? 

La normativa vigente stabilisce che i generici debbano avere "la stessa composizione quali-quantitativa in principi attivi, la stessa forma farmaceutica e le stesse indicazioni terapeutiche.". La normativa non prevede la composizione degli eccipienti. Il problema non è irrilevante, soprattutto per quanto riguarda forme farmaceutiche quali i granulati, le soluzioni orali, le compresse, le capsule, le preparazioni dermatologiche. E non si tratta solo di problematiche legate al rilascio del principio attivo, ma anche di problemi di allergia o di generica intolleranza ai diversi tipi di sostanza. L'aumentata diffusione di patologie che impongono restrizioni alimentari o di evitare determinate sostanze, ha fatto sì che si presti sempre più attenzione a questo problema. In base alla vigente normativa attuale è certamente possibile che due farmaci, pur essendo tra loro bioequivalenti dal punto di vista del principio attivo, possano presentare invece differenze e problemi notevoli per quanto riguarda la composizione dei loro eccipienti. E' dunque comprensibile la diffidenza che molti medici hanno verso i farmaci generici e verso la possibilità di sostituzione indifferenziata dei farmaci stessi tra di loro.

 Alcuni articoli nella letteratura internazionale hanno riproposto il tema delle differenze in termini di efficacia e tollerabilità non rilevate nei test originali di bioequivalenza. E’ il caso di alcuni farmaci antiepilettici o per il trattamento dell’osteoporosi. Esistono, a suo avviso, specifiche categorie di farmaci cardiovascolari per i quali tali differenze possono eventualmente verificarsi?

 Problemi simili a quelli riportati in letteratura possono verificarsi anche con i generici cardiovascolari che sono farmaci problematici, con un indice terapeutico basso, e che quindi sono poco maneggevoli nel dosaggio, ovvero presentano una elevata variabilità nel comportamento farmacocinetico.  La forbice del 20% di equivalenza appare inaccettabile proprio in campo cardiologico dove efficacia, tollerabilità e sicurezza sono requisiti irrinunciabili. Per farmaci come le statine, i beta-bloccanti e i calcio-antagonisti se non si è garantiti sulla qualità e l’equivalenza è quindi necessario che i medici aumentino la sorveglianza su tali requisiti.

Gli equivalenti generici sono stati introdotti in commercio con l’obiettivo di tenere sotto controllo la spesa farmaceutica. Vi sono, tuttavia, dei rischi associabili ad una spinta eccessiva alla riduzione dei prezzi? 

Il medico deve sempre tenere presente che è necessario che il costo non vada a discapito della qualità, il che è inaccettabile trattandosi di un bene di particolare valenza quale è il farmaco. Questo è obiettivamente un rischio nel caso di una eccessiva spinta al ribasso, lasciata alle pure logiche del mercato e della distribuzione. Al contrario occorrerebbe incentivare i produttori di generici a perseguire l’innovatività tecnologica anziché rincorrere i prezzi.

 

INTERVISTA AL PROF. GIUSEPPE ROSANO

  Direttore Centro di Ricerca Clinica e Sperimentale, Dipartimento di Scienze Internistiche - IRCCS San Raffaele Roma
Vice Chairman - S.A.G. Cardiovascular - European Medicine Evaluation Agency (EMEA)

 Il farmaco generico è in tutto e per tutto uguale al farmaco registrato o è simile?

 Il farmaco generico non è uguale al farmaco registrato e coperto da brevetto, ma è simile. Infatti per molti farmaci generici si può evitare di fare delle prove farmacologiche nell'uomo e si può usare una documentazione di equivalenza in vitro. Gli studi di bioequivalenza non utilizzano parametri clinici di efficacia, ma si limitano a confrontare la biodisponibilità sistemica di due prodotti. I test di bioequivalenza sono basati sul confronto statistico di parametri farmacocinetici che caratterizzano la biodisponibilità dei due prodotti come i parametri AUC, Cmax e tmax.

E’ opportuno sottolineare, tuttavia, il fatto che la stessa area sotto la curva di bioequivalenza può essere ottenuta con curve differenti e quindi per farmaci cardiovascolari come i beta-bloccanti o i calcio-antagonisti il fatto che non ci sia un rilascio adeguatamente controllato del farmaco può causare un eccessivo assorbimento iniziale e un minore effetto a distanza dall’assunzione. Alcuni beta-bloccanti generici, ad esempio, pur avendo una bioequivalenza simile a quella dei composti originatori, possono causare bradicardia marcata e ipotensione nelle ore immediatamente successive all’assunzione per poi mostrare uno scarso effetto beta-bloccante.

 Come viene controllata la biodisponibilità a livello internazionale?

La bioequivalenza è un parametro utilizzato per valutare efficacia e qualità del generico rispetto alla specialità di riferimento. La dimostrazione della bioequivalenza è il metodo comprovato per accertare la similitudine d'efficacia terapeutica di due o più prodotti medicinali. E’ controllata da precise norme internazionali dettate dall'EMEA (Agenzia Europea per la Valutazione dei Medicinali) e dalla FDA americana alle quali aderisce anche la legge italiana. La bioequivalenza di due specialità medicinali consiste nell'equivalenza di biodisponibilità. Quest'ultima è la misura della quantità di farmaco rilasciata nel sangue e della sua velocità di rilascio: la risposta terapeutica è proporzionale alla quantità di principio attivo che raggiunge il sito d'azione.

 Qual è la relazione tra bioequivalenza e risultato terapeutico?

 Il medico e il paziente che utilizzino un farmaco "bioequivalente" possono aspettarsi un risultato terapeutico "mediamente equivalente" nella popolazione complessiva degli utilizzatori, ma non è possibile fornire informazioni circa la probabilità che la risposta del singolo paziente alle due formulazioni diverse (farmaco di riferimento e generico bioequivalente) sia la stessa. Il problema è particolarmente rilevante per i farmaci destinati ad uso continuativo e caratterizzati da un basso indice terapeutico.

 Che differenza c’è tra bioequivalenza di popolazione e bioequivalenza individuale?

I test di bioequivalenza attuali consentono di stimare una bioequivalenza media di popolazione, e non una bioequivalenza individuale. La stima della bioequivalenza media non valuta l'equivalenza della risposta alle due formuazioni (generico e brand) nei singoli soggetti. Due formulazioni possono essere considerate bioequivalenti per una popolazione se, oltre al valore medio dei parametri di biodisponibilità, anche le loro distribuzioni attorno alle medie sono sufficientemente simili. Le AUC o le Cmax di due formulazioni possono avere un valore medio sufficientemente simile, ma una varianza significativamente differente. In tal caso le due formulazioni non sono equivalenti per la popolazione perché le distribuzioni delle loro biodisponibilità sono significativamente differenti.  Dimostrare la bioequivalenza di popolazione assume una significativa importanza per assicurare il medico che può attendersi un risultato terapeutico mediamente equivalente nella popolazione dei suoi pazienti, se inizia un nuovo trattamento con un farmaco generico piuttosto che con il prodotto brand.

Qual è la trasferibilità degli studi condotti sui farmaci generici al singolo individuo? 

La bioequivalenza di popolazione fornisce solo un’indicazione circa la probabilità che la risposta del singolo paziente a due formulazioni sia equivalente. La biodisponibilità individuale si configura invece come il criterio fondamentale per poter applicare la norma della sostituibilità tra formulazioni nel corso di un trattamento in atto, senza pregiudicare il profilo terapeutico e di sicurezza ottenuti con la prima formulazione.

Per la scarsa numerosità dei soggetti testati, oltre che dalle intrinseche caratteristiche dei diversi farmaci (che possono presentare variazioni inter e intra-individuali rilevantissime), i limiti di confidenza sono di solito assai ampi.  Questo significa che a livello di singolo le differenze tra originale e generico probando possono essere non del 45%, come per la popolazione, ma di ordini di grandezza molto superiori. E’ evidente che nel caso di farmaci dalla finestra terapeutica ristretta, come il caso di alcuni famaci cardiologici, le conseguenze biologiche e terapeutiche o tossiche possono essere assai rilevanti.  Un secondo problema consiste nel fatto che i test di bioequivalenza sono fatti tra il singolo prodotto generico ed il prodotto brand. Questa situazione non garantisce che due o più generici dello stesso brand siano tra loro bioequivalenti. Per esempio, supponendo che un generico abbia una biodisponibilità (AUC)+15% ed un secondo generico una biodisponibilità –15%; entrambi sono bioequivalenti rispetto allo standard che imitano, ma non sono tra loro bioequivalenti.

 Il controllo dei lotti dei generici prelevati a campione e analizzati dai laboratori dell’Istituto Superiore di Sanità è una misura valida ed esaustiva?

Senz’altro è una misura valida per scoprire eventuali sofisticazioni o adulterazioni, ad esempio nel caso di copie illegali o semplicemente nel caso di prodotti di scadente qualità farmaceutica. Quindi i controlli sul mercato sono un’iniziativa utile, ma come tutti i controlli a posteriori non possono eliminare i problemi.  Per questo è importante che le prove di bioequivalenza siano effettivamente espletate secondo le buone pratiche previste dalla normativa e che, oltre ad una valutazione attenta della documentazione di registrazione, le agenzie regolatorie possano attuare un attento controllo a livello ispettivo per verificare che la qualità del prodotto corrisponda alla realtà produttiva industriale. A tal proposito va sottolineato che attualmente il servizio farmaceutico dell'ISS e dell'AIFA conducono ‘site visits’ proprio per valutare la qualità. 

 

LE LINEE GUIDA DELL'IPERTENSIONE ARTERIOSA NICE

 “I Beta-Bloccanti non sono più raccomandati come farmaci di prima o seconda linea nel trattamento dell’Ipertensione”

 Il NICE, il National Institute for Health and Clinical Excellence, un’organizzazione indipendente responsabile di redigere Linee Guida Nazionali per il Sistema Sanitario Nazionale del Regno Unito, ha pubblicato a Luglio 2006 un aggiornamento delle linee guida cliniche di gestione dell’ipertensione arteriosa (BMJ 2006; 333: 8).

Elaborate congiuntamente alla British Hypertension Society, le linee guida hanno un notevole rilievo perché contengono importanti cambiamenti nella terapia dell’ipertensione.

Punto saliente della revisione è la modifica dell’algoritmo AB/CD con l’eliminazione della presenza dei beta-bloccanti per i pazienti con ipertensione non complicata.

Il nuovo algoritmo terapeutico prevede quindi che:

·         La terapia iniziale di prima scelta in pazienti ipertesi di età >= 55 anni, o nei pazienti di colore di qualunque età, dovrebbe essere un calcio-antagonista o un diuretico tiazidico

·         La  terapia iniziale di prima scelta in pazienti ipertesi di età < 55 anni dovrebbe essere un ACE-inibitore.

·         Se la terapia iniziale è costituita da un calcio-antagonista o da un diuretico tiazidico ed è necessario associare un secondo farmaco, questo dovrebbe essere un ACE-inibitore. Se, invece, la terapia iniziale è con un ACE-inibitore, dovrebbe essere associato un calcio-antagonista o un diuretico tiazidico

·         Se è necessaria una terapia costituita anche da un terzo farmaco, la combinazione dovrebbe essere costituita da un ACE-inibitore, un calcio-antagonista e un diuretico tiazidico

·         In caso fosse necessario associare anche un quarto farmaco, a discrezione del medico curante, dovrebbe essere presa in considerazione una delle seguenti opzioni: una dose più elevata di diuretico tiazidico, un beta-bloccante, o un alfa-bloccante selettivo.

·         I beta-bloccanti non sono una terapia iniziale di scelta per il trattamento dell’ipertensione. Possono comunque essere presi ancora in considerazione nei pazienti più giovani, particolarmente in quelli con intolleranza agli ACE-inibitori o per i quali sussiste controindicazione agli ACE-inibitori o ai sartani, in donne a rischio potenziale di gravidanza, in pazienti con evidenza di aumentata attività del sistema simpatico

·         Nel caso in cui un beta-bloccante venga sospeso, si dovrebbe diminuire gradualmente il dosaggio. I beta-bloccanti non dovrebbero essere sospesi in pazienti con indicazioni assolute per essi, come quelli con pregresso infarto del miocardio o angina sintomatica.

Ma come si è giunti a una revisione così profonda delle precedenti raccomandazioni?

Gli esperti britannici hanno preso questa rivoluzionaria decisione dopo aver condotto una meta-analisi di 20 studi clinici e dopo aver incluso le evidenze cliniche acquisite dopo il 2004 confrontando le differenti classi di antiipertensivi.

Come sottolineato dal Prof. Peter Littlejohns, Direttore del NICE e Responsabile delle Linee Guida, “è decisamente inusuale che il NICE modifichi le raccomandazioni prima della data prevista, ma ciò si è reso questa volta necessario per l’ipertensione arteriosa visto che in pochissimo tempo sono stati pubblicati significativi dati scientifici.”

In particolare, i membri della commissione inglese hanno riscontrato che i beta-bloccanti sono risultati generalmente meno efficaci rispetto al farmaco di confronto nella riduzione degli eventi cardiovascolari maggiori e in particolare dell’ictus.

Nel documento viene sottolineato che l’atenololo è il beta-bloccante più frequentemente usato nella maggior parte degli studi esaminati, e perciò, in assenza di dati relativi agli altri agenti di questa classe il NICE ha escluso la classe di farmaci nella sua totalità tra quelli da considerare di prima scelta per l’ipertensione.

Per quanto riguarda gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’Angiotensina II (sartani), gli esperti anglosassoni affermano che le due classi sono strettamente correlate e dovrebbero pertanto essere considerate equivalenti in termini di efficacia. Purtroppo, considerazioni di ordine economico dovrebbero in prima battuta far preferire gli ACE-inibitori ai sartani vista la differenza di costo.

Degna di nota è sicuramente l’innovativa affermazione del panel di esperti che le evidenze hanno ormai chiaramente dimostrato che i calcio-antagonisti o i diuretici tiazidici sono le classi di farmaci che conferiscono il maggior beneficio come trattamento di prima scelta per la maggior parte dei pazienti, soprattutto se di età superiore a 55 anni.

Qualche incertezza, invece, avvolge ancora la definizione della terapia ottimale per i pazienti più giovani, al di sotto dei 55 anni, che finora sono stati oggetto meno di frequente degli studi clinici sull’ipertensione.

In base all’entità della riduzione della pressione arteriosa, sembrerebbe essere favorita la terapia iniziale con un beta-bloccante o un ACE-inibitore, rispetto a un calcio-antagonista o un diuretico tiazidico. Ma posta la minore validità delle evidenze a favore dei beta-bloccanti che sono state già prese in considerazione, la scelta farmacologica più indicata per i pazienti con età inferiore a 55 anni resta la terapia iniziale con un ACE-inibitore (o un sartano) se il primo non è tollerato.

A proposito della terapia di combinazione, le linee guida ricordano come molti pazienti possono necessitare di più di un farmaco in associazione per raggiungere un adeguato controllo pressorio.

Un razionale fisiopatologico suggerisce che l’aggiunta di un ACE-inibitore a un calcio-antagonista o a un diuretico (o al contrario la combinazione di un calcio-antagonista o un diuretico ad un ACE-inibitore nei pazienti più giovani) appaiono al momento le associazioni migliori. In più, tali combinazioni sono quelle più utilizzate nei trial clinici e anche la pratica corrente suggerisce che la scelta terapeutica più frequente per un adeguato controllo pressorio è la combinazione delle tre classi di farmaci principali (ACE-inibitore, calcio-antagonista, diuretico tiazidico).

Un’ultima importante annotazione delle Linee Guida NICE è di ordine farmaco-economico.

Sulla base delle evidenze di molti trial di ‘outcome’ di recente pubblicazione, è ormai accertato che la contemporanea assunzione di beta-bloccanti e diuretici aumenta l'incidenza di diabete mellito tipo II e quindi comporta un maggior aggravio per la spesa sanitaria complessiva. In base a queste considerazioni, i calcio-antagonisti sembrano avere un profilo farmacoeconomico più favorevole nelle popolazioni di pazienti con età superiore a 55 anni che sono quelli più studiati nei grandi trial di intervento farmacologico e che più frequentemente risultano ipertesi nella pratica clinica.

   

1° Farmaco antiipertensivo

2° Farmaco antiipertensivo

3° farmaco

4° farmaco

  

LE NOVITA' DELLE LINEE GUIDA EUROPEE 2007 SULL'IPERTENSIONE ARTERIOSA

Terapia di combinazione di prima scelta, riduzione dei valori pressori ‘target’, valutazione del rischio cardiovascolare globale, impiego dei diuretici solo in seconda battuta e trattamento antiipertensivo nella sindrome metabolica.

Sono questi i punti cruciali delle nuove linee guida sull’ipertensione arteriosa pubblicate congiuntamente dalla European Society of Hypertension e dalla European Society of Cardiology.

“Le linee guida europee   del 2007” ha spiegato Giuseppe Mancia, Chairperson della Task Force di esperti continentali, “non sono solo un semplice aggiornamento delle raccomandazioni precedenti del 2003 ma prendono in considerazione aspetti e temi innovativi emersi dalla ricerca scientifica degli ultimissimi tempi.”

Il primo punto affrontato riguarda i livelli pressori ‘target’ di 140/90 mm Hg.

“Il beneficio assicurato da una terapia antiipertensiva” ha affermato Mancia “è in primo luogo determinato dalla riduzione della pressione arteriosa di per sé piuttosto che dalla scelta del farmaco. A dimostrarlo vi sono i risultati dello studio Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration e del trial VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation), nel quale i pazienti randomizzati ad amlodipina piuttosto che a valsartan hanno raggiunto valori pressori di 4 mm Hg più bassi nei primi sei mesi e ciò si è associato a una riduzione degli eventi cardiovascolari.”

Le nuove linee guida affermano poi che si deve dare più spazio alla terapia di associazione.

“Ulteriori evidenze a sostegno di tale scelta” ha ricordato Mancia “sono proprio di recente emerse dal trial ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), nel quale circa il 90% dei pazienti, tutti ad alto rischio, sono stati trattati con una combinazione di farmaci per poter raggiungere i valori pressori ‘target’.”

Per quanto riguarda il rischio cardiovascolare totale, le nuove linee guida richiamano l’attenzione dei medici alla necessità di quantificare periodicamente il danno d’organo eventuale.

La stratificazione del rischio cardiovascolare globale, in associazione alla stratificazione sulla base dell’entità dei valori pressori, viene infatti considerata un elemento di grande importanza. A tale proposito, la presenza di danno d’organo, sia pure a livello subclinico, influenza la prognosi cardiovascolare anche indipendentemente dagli altri fattori di rischio. Il danno d’organo deve essere adeguatamente valutato a livello cardiaco (ipertrofia cardiaca a geometria concentrica), renale (albuminuria, proteinuria e clearance della creatinina calcolata), vascolare (rapporto intima/media nello spessore della parete carotidea, indice caviglia/braccio e pulse wave velocity per la valutazione della rigidità arteriosa) e fondo dell’occhio (retinopatia solo nei pazienti con ipertensione grave).

Quali invece le variazioni terapeutiche sancite dalle linee guida 2007?

“In primo luogo” ha sottolineato Mancia “non vi è più spazio per considerare i diuretici farmaci di prima scelta per il trattamento dell’ipertensione. Anche il ruolo dei beta-bloccanti è da ridimensionare perché studi come l’ASCOT hanno dimostrato che il beta-bloccante atenololo è meno efficace del calcio-antagonista amlodipina nella protezione del paziente iperteso. Restano invariate solo le raccomandazioni all’uso dei beta-bloccanti in sottogruppi specifici come i pazienti con cardiopatia ischemica:”

I calcio-antagonisti sono invece destinati ad avere un posto sempre più preminente nella terapia dell’ipertensione.

“I risultati del trial VALUE” ha ricordato Mancia “hanno dimostrato che l’incidenza di infarto miocardico si riduce più con amlodipina che con valsartan,  e più in generale i risultati di tanti studi e meta-analisi sono ormai univoci nel dimostrare l’efficacia e la sicurezza d’uso dei calcio-antagonisti nei pazienti con ipertensione arteriosa.”

Vera novità delle linee guida 2007 è costituita dallo spazio dedicato all’impatto metabolico dei farmaci antiipertensivi.

“L’insorgenza di diabete mellito in corso di terapia” ha concluso Mancia “si verifica meno frequentemente con i calcio-antagonisti e i bloccanti del sistema renina-angiotensina-aldosterone rispetto ai diuretici e ai betabloccanti e pertanto queste due classi dovranno essere evitate nei pazienti con sindrome metabolica.”

 

 Il significato prognostico della rigidità arteriosa introdotto nelle Linee Guida Europee

 Uno degli aspetti innovativi delle nuove raccomandazioni europee è stata l’introduzione della rigidità arteriosa tra i parametri per valutare il danno d’organo. Negli ultimi anni è stato infatti documentato che l’aumento della rigidità arteriosa e del fenomeno della riflessione periferica dell’onda sfigmica costituisca il più importante determinante dell’aumentata pressione sistolica nell’anziano.

La rigidità arteriosa può essere calcolata in base alle variazioni del calibro arterioso rispetto alle variazioni della pressione arteriosa durante il ciclo cardiaco, un metodo complicato e non applicabile alla pratica clinica. Al contrario, la misura della velocità di propagazione dell’onda sfigmica (pulse wave velocity, PWV) dall’arteria carotide alla femorale con la tonometria arteriosa rappresenta una procedura semplice e accurata per la valutazione non invasiva della rigidità arteriosa aortica e quindi centrale.

Nei pazienti ipertesi la rigidità arteriosa e in parte gli indici di riflessione periferica dell’onda sfigmica e la pressione centrale hanno un valore predittivo indipendente di mortalità cardiovascolare. Per questo motivo, le recenti linee guida europee hanno inserito l’aumentata pulse wave velocity carotido-femorale nella valutazione del danno d’organo.

Recenti evidenze scientifiche indicano difatti che la riduzione della pressione arteriosa centrale potrebbe rappresentare un importante parametro per l’ottimizzazione della terapia cardiovascolare.

In particolare, i risultati dello studio CAFE (Conduit Artery Functional Endpoint) pubblicati nel 2006 (Circulation 2006; 113: 1213) hanno dimostrato sia che la pressione arteriosa centrale è un determinante significativo degli eventi cardiovascolari, sia che anche quando sembrano avere un simile impatto sulla pressione arteriosa brachiale, i farmaci antiipertensivi possono avere effetti sostanzialmente differenti sulla pressione aortica centrale. Nel trial, in particolare, un regime a base di amlodipina è risultato ridurre maggiormente la pressione centrale rispetto al trattamento combinato beta-bloccante e diuretico e questo ha determinato una riduzione del 16% degli eventi cardiovascolari.

 

IL TRIAL ASCOT

La terapia combinata con amlodipina e atorvastatina riduce della metà l’incidenza di attacchi cardiaci e di ictus nei pazienti con ipertensione arteriosa.

Di più, combinando attraverso un’avanzata analisi statistica tali eccezionali risultati con quelli già dimostrati da atorvastatina sugli stessi soggetti, si giunge alla conclusione che la terapia associata potrebbe consentire una riduzione degli eventi coronarici quasi della metà e di ictus di più del 40%.

E’ quanto dimostrato per la prima volta il più grande studio mai condotto in Europa sull’ipertensione arteriosa, l’ Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT).

I risultati definitivi relativi al braccio ipertensione sono stati pubblicati sulla prestigiosa rivista internazionale The Lancet nel 2005 (Lancet 2005; 366: 895-906).

Il trial ASCOT ha incluso oltre 19.000 uomini e donne con ipertensione arteriosa con un rischio moderato di attacco cardiaco e ictus.

Come terapia antiipertensiva, i pazienti hanno ricevuto o farmaci moderni, come il calcioantagonista di terza generazione amlodipina ed eventualmente l’ACE-inibitore perindopril, oppure una terapia più tradizionale, a base di un betabloccante (atenololo) e diuretico (tiazidico).

In aggiunta, più della metà dei pazienti con una colesterolemia totale normale o solo di poco sopra i limiti della norma era anche trattata con un farmaco ipolipemizzante, atorvastatina, o con placebo nel corso di una fase parallela dello studio, già concluso nel 2002, al fine di valutare gli effetti aggiuntivi della terapia con statine nell’ipertensione.

I risultati finali del trial ASCOT, che è stato condotto nel Regno Unito, in Irlanda e nei Paesi Scandinavi, hanno dimostrato che rispetto alle vecchie terapie l’uso di antiipertensivi moderni come i calcio antagonisti riduce il rischio di ictus di circa il 25%, il rischio coronarico di circa il 15%, il rischio di decesso cardiovascolare di circa il 25%, oltre a diminuire l’insorgenza di nuovi casi di diabete del 30%.

E il fatto che i risultati osservati nell’ASCOT con amlodipina siano stati marcatamente favorevoli è dimostrato dalla decisione presa dallo Steering Committee di interrompere anticipatamente il trial alla fine del 2004. Così facendo sono state recepite le raccomandazioni del Data Safety Monitoring Board che nel corso del follow-up ha rilevato che i pazienti trattati con atenololo/tiazidico erano sempre più svantaggiati rispetto ai pazienti trattati con amlodipina e perindopril.

 

IL TRIAL ASCOT- FARMACOECONOMIA

 Il regime antiipertensivo a base di amlodipina ha un favorevole rapporto costo/efficacia rispetto a un regime a base di atenololo.

E’ quanto emerso dallo studio di farmacoeconomia condotto dai ricercatori del trial ASCOT-BPLA, i cui risultati sono stati anticipati il 4 ottobre 2007 sulla versione online di Heart.

Obiettivo dello studio è stato quello di effettuare una comparazione in chiave economica tra trattamenti antiipertensivi diversi nell’ambito dell’ Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial, ricerca condotta in Gran Bretagna e Svezia.

L’analisi è stata condotta impiegando un modello di Markov per valutare i costi a lungo termini e i benefici sanitari delle diverse terapie antiipertensive. In particolare sono stati valutati i costi per ogni evento cardiovascolare  e per ogni procedura evitata e il costo per anno di vita guadagnato.

In Gran Bretagna, il costo per evitare un evento cardiovascolare o una procedura è risultato pari a 18.965 euro, e il costo di ciascun anno di vita guadagnato è stato 21.875 euro.

In Svezia, il costo per evitare un evento cardiovascolare o una procedura è risultato pari a 13.210 euro, e il costo di ciascun anno di vita guadagnato è stato 16.856 euro.

In base a questi risultati, i ricercatori anglo-svedesi hanno concluso che un regime a base di amlodipina è più vantaggioso anche dal punto di vista economico rispetto a un regime a base di atenololo e hanno infine osservato che i costi associati alla terapia con amlodipina soddisfano i parametri stabiliti in Gran Bretagna dalle linee guida NICE e in Svezia dal National Board of Health and Welfare's Guidelines for Cardiac Care.

  

Ipertensione & terapia alfa-bloccante, una strategia sempre attuale

 Una ulteriore analisi dei risultati del grande trial multicentrico ASCOT-BPLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial - Blood Pressure Lowering Arm) fornisce la definitiva conferma che doxazosina è un farmaco antiipertensivo ideale nella terapia di combinazione dell’ipertensione arteriosa.

 “Anche se molte linee guida dell’ipertensione arteriosa raccomandano l’uso degli alfa-bloccanti nelle terapie di combinazione, i dati a supporto di tale indicazione sono stati a lungo non conclusivi.”  E’ quanto affermato da Peter Sever,   dell’Imperial College, Londra, Regno Unito, responsabile del trial ASCOT.   “Questa premessa spiega perché siano tanto importanti” sottolinea Sever “i risultati emersi dalla ulteriore analisi del braccio pressorio del trial ASCOT.”

L’analisi statistica ha infatti evidenziato che quando la pressione arteriosa non è controllata dal trattamento in atto l’aggiunta di doxazosina è altamente efficace in terza battuta ed esercita un effetto benefico, piccolo ma statisticamente significativo, sul quadro lipidico.

“Nell’ASCOT-BPLA” ha premesso Neil Chapman, del  St. Mary's Hospital, di Londra, Regno Unito, “se la pressione arteriosa non veniva ridotto ai valori ‘target’ con l’impiego di due farmaci oppure il trattamento era compromesso dall’insorgenza di effetti collaterali, poteva essere aggiunta doxazosina a dosi comprese tra 4 e 8 mg al giorno.”

Complessivamente sono stati trattati con doxazosina 10.069 pazienti (80% uomini e con età media di 62,6 anni) nei quali il farmaco è stato aggiunto dopo una media di 1,28 anni dal momento della randomizzazione. La durata mediana di uso ininterrotto di doxazosina è stata di 1,01 anni. Le dosi medi iniziali e finali di doxazosina sono stati rispettivamente pari a 4,1 mg al dì e a 7,0 mg al dì.

“Il valore medio di pressione arteriosa sistolica” ha affermato Chapman “si è ridotto in modo statisticamente significativo di 11,7 mm Hg (P<0.0001), analogamente a quanto evidenziato dalla pressione arteriosa diastolica che è scesa mediamente di 6,9 mm Hg (P<0.0001). Grazie all’aggiunta di doxazosina è stato possibile raggiungere i valori ‘target’ di pressione arteriosa in ben 2.987 pazienti (30%), un risultato che è stato possibile raggiungere indipendentemente da sesso, diabete, razza o terapia antiipertensiva in atto.”

Degno di nota è sicuramente il fatto che nello studio sono stati registrati effetti benefici sui valori di colesterolo totale, colesterolo LDL, colesterolo HDL e trigliceridi, tutti apparsi ridotti in modo statisticamente significativo (P<0.0001) dopo terapia con doxazosina.

L’incidenza di eventi collaterali tra tutti i pazienti trattati con doxazosina è stata del 25,1%.

“Tra i pazienti che hanno interrotto la terapia con doxazosina” ha specificato Chapman “i sintomi più frequentemente riportati sono stati vertigine (20,7%), astenia (14,8%), cefalea (8,9%) ed edema (8,1%).”

  

Se volete inviarci una e-mail, scriveteci all'indirizzo  congresslink@mclink.it

Home Page

© Copyright Euro Salus s.r.l.