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Importanti novità nelle raccomandazioni degli esperti del NICE 2006 e dell’ESH/ESC 2007

I calcio-antagonisti diidropiridinici sono attivi specificatamente a livello dei canali ionici presenti nel distretto vascolare e grazie alla loro esclusiva azione vasodilatatrice coronarica e periferica sono diventati capisaldi della moderna terapia antiipertensiva.

Gli studi degli ultimi anni hanno definitivamente dimostrato che questa classe di farmaci e in modo particolare l’amlodipina besilato rappresentano un mezzo terapeutico irrinunciabile per ridurre in modo significativo la mortalità e la morbilità cardiovascolare.

E’ quanto sanciscono le ultime linee guida emanate nel Vecchio Continente sia da parte del National Institute for Clinical Excellence, che insieme alla British Hypertension Society ha aggiornato le proprie raccomandazioni il 28 giugno 2006 (linee guida NICE 2006), che da parte delle Società Europee di Ipertensione e Cardiologia (linee guida ESH/ESC 2007).

Le linee guida NICE 2006 affermano innanzitutto che i betabloccanti non sono più farmaci di prima e di seconda scelta, e che restano adatti solo nei pazienti ipertesi giovani, o tachicardici, o nelle donne che possono entrare in gravidanza, o nei casi di controindicazioni o intolleranza agli altri farmaci.

Secondo gli esperti inglesi, invece, le raccomandazioni all’uso dei calcio-antagonisti nel paziente in “primary care” sono ben più ampie e possono essere riassunte così:

· in monoterapia, quali agenti di prima scelta nei soggetti con oltre 55 anni di età e in tutti i pazienti di razza nera

· in tutti i soggetti in monoterapia con un ACE-inibitore in cui sia necessario aggiungere un secondo agente

· in tutti gli ipertesi che necessitano di una terapia a tre farmaci (calcio-antagonista + AE-inibitore + diuretico tiazidico

· nei pazienti giovani in trattamento beta-bloccante in cui sia necessario associare un secondo agente per evitare il possibile sviluppo di diabete mellito.

Nel 2007, con la pubblicazione delle linee guida ESH/ESC è stata ulteriormente rimarcata l’importanza della terapia calcioantagonista. Anche se sono stati considerati utilizzabili in monoterapia o in associazione tutte le altre classi farmacologiche, è stata sottolineata la grande efficacia dei calcioantagonisti in specifiche condizioni rispetto a beta-bloccanti e ACE-inibitori.

Le linee guida europee sottolineano come sia di fondamentale importanza il contributo apportato dallo studio ASCOT, un trial che rappresenta un grande avanzamento in termini conoscitivi perché ha dimostrato la superiorità di un regime a base di amlodipina besilato rispetto a un regime a base di beta-bloccante in pazienti ipertesi ad alto rischio cardiovascolare.

Per valutare gli effetti differenziali tra calcio-antagonisti e ACE-inibitori, invece, le guidelines europee fanno riferimento soprattutto a 6 studi clinici, condotti su oltre 26.000 pazienti in gran parte trattati proprio con amlodipina besilato, che hanno dimostrato di esercitare un effetto protettivo nei confronti dell’ictus. In base ai dati del trial VALUE, infine, è ora chiaro che l’incidenza di infarto miocardico si riduce di più con amlodipina che con un antagonista dell’angiotensina II.

Recenti evidenze scientifiche indicano poi che la riduzione della pressione arteriosa centrale con amlodipina rappresenta una importante soluzione per ottimizzare la terapia cardiovascolare. In particolare, i risultati dello studio CAFE (Conduit Artery Functional Endpoint) hanno dimostrato sia che la pressione arteriosa centrale è un determinante significativo degli eventi cardiovascolari, sia che anche quando sembrano avere un simile impatto sulla pressione arteriosa brachiale, i farmaci antiipertensivi possono avere effetti sostanzialmente differenti sulla pressione aortica centrale. Nel trial, in particolare, un regime a base di amlodipina è risultato ridurre maggiormente la pressione centrale rispetto al trattamento combinato beta-bloccante e diuretico e questo ha determinato una riduzione del 16% degli eventi cardiovascolari.

Le linee guida ESC/ESH 2007, infine, indicano le numerose e frequenti condizioni cliniche in cui è irrinunciabile il ricorso ai calcio-antagonisti diidropiridinici, e sottolineano che le uniche possibili controindicazioni a tali farmaci sono rappresentate dalla presenza di una tachiaritmia o di uno scompenso cardiaco.

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Produrre farmaci identici dal punto di vista della tecnologia farmaceutica è difficile e pertanto non si dovrebbe dare per scontato che tutti i farmaci generici siano completamente identici. E’ quanto sostengono Armando Genazzani e Franco Pattarino della Università degli Studi del Piemonte Orientale, DiSCAFF, di Novara, in una review sull’argomento pubblicata di recente su Drugs (Drugs R D 2008; 9: 65-72).

I ricercatori italiani ammettono che il ricorso ai farmaci generici riduce la spesa sanitaria e dà origine a un mercato competitivo ma a condizione che i generici siano identici al prodotto di riferimento, cioè al farmaco originale di marca. Nonostante la legge esiga che siano dimostrate l’equivalenza e la bioequivalenza farmaceutiche garantendo in tal modo la sicurezza ed efficacia dei prodotti generici, nella pratica clinica i farmaci equivalenti possono essere significativamente diversi dal farmaco di riferimento soprattutto in termini di proprietà farmacocinetiche. Queste differenze sono il più delle volte legate all’impiego di differenti tecniche farmaceutiche nella produzione dell’ingrediente che rappresenta il principio attivo (es. forme cristalline o dimensioni delle particelle differenti), negli eccipienti utilizzati (quali lo zucchero) o nel processo produttivo in sé (es. lavorazione della compressa). Inoltre, nell’ottica del paziente, il passaggio dai farmaci di marca ai generici può dare origine a preoccupazioni legate al cambiamento.

Benché la legislazione sui generici in tutto il mondo sia sufficiente a garantire che i prodotti che raggiungono il mercato sono sicuri ed efficaci, i problemi di natura tecnologica indicano che è difficile raggiungere un’omogeneità tra tutti i prodotti che contengono lo stesso principio attivo. Nell’ambito dei farmaci generici, il prodotto originale è, per definizione, lo standard con cui devono confrontarsi i generici immessi sul mercato e il suo fabbricante ha il vantaggio di aver acquisito una esperienza documentata nel processo produttivo. Le difficoltà nel fabbricare prodotti farmaceutici identici, secondo Genazzani e Pattarino, possono portare a concludere che, quando il prezzo del farmaco originale è sostanzialmente identico o non significativamente più elevato, l’esperienza raggiunta dall’industria farmaceutica produttrice nonché la qualità nota e garantita attribuiscono al composto di marca un valore aggiunto.

Del resto il fatto che la sostituibilità dei farmaci generici non sia sempre una alternativa costo-efficace era già stata dimostrata da Tseng e coll. (Am J Manag Care 2006; 12: 525-532). Secondo i risultati dello studio americano, il passaggio dal farmaco di marca al suo equivalente generico ha causato una riduzione dell’uso dei farmaci (15% vs 9%), una sospensione del trattamento (15% vs 8%) o addirittura il non inizio della terapia (10% vs 5%). Risultati analoghi erano stati ottenuti da Herma e coll (Health Aff 2004, web exclusive W4: 455-468) che avevano riportato che la sostituzione dei farmaci originali con i generici aveva determinato inizialmente una riduzione immediata della spesa ma si era poi tradotta nel medio-lungo termine a un aumento di altre voci di costo, quali quelle relative a un peggioramento della qualità del trattamento con conseguente aumento della frequenza di ospedalizzazioni.

Nel corso del 2008 è stata divulgata la notizia di indagini della Procura di Torino sulle autorizzazione all’immissione in commercio dei farmaci ‘non di marca’ L’inchiesta, iniziata nel 2006 in seguito alla segnalazione da parte dell’AIFA (l’Agenzia Italiana del Farmaco) di irregolarità nella documentazione scientifica sulla bioequivalenza di due farmaci generici, ha inevitabilmente alimentato le diffidenze e le perplessità che medici e pazienti nutrono da sempre nei confronti dei farmaci equivalenti.

I composti generici o equivalenti sono quei medicinali non più coperti da brevetto, commercializzati direttamente con il nome del principio attivo. Il generico deve essere per legge “bioequivalente” alla specialità medicina registrata, deve cioè avere lo stesso principio attivo presente nel farmaco originale registrato e quindi le stesse indicazioni terapeutiche.

Da anni i medici si interrogano sull’affidabilità delle procedure di controllo delle domande di autorizzazione provenienti dalle aziende. Già nel 2003, infatti, la FIMMG (la Federazione Italiana dei Medici di Medicina Generale) aveva espresso perplessità e dubbi sui parametri di bioequivalenza selezionati dal legislatore chiedendo che la questione fosse approfondita facendo chiarezza sui criteri sulla tipologia dei nuovi farmaci.

I commenti attuali dei medici sono in linea con le incertezze già espresse in passato. “Anche se i farmaci generici” è stata la riflessione della SIMG, la Società Italiana di Medicina Generale, “replicano la stessa composizione del farmaco originatore, non vi è dubbio che l’inchiesta torinese invita a riflettere sulle ambiguità della nomenclatura per gli equivalenti adottata dall’AIFA”. I dubbi dei medici in materia di generici riguardano in particolare i margini delle bioequivalenze che in Italia oscillano tra +20% e -20%. In termini pratici, un generico può arrivare ad avere una efficacia fino al 20% inferiore a quella del farmaco corrispondente ‘di marca’.

I medici premono poi perché ci sia maggiore chiarezza anche sulle procedure di produzione dei generici e sugli eccipienti in essi contenuti. Ammettendo di fatto le lacune su questo argomento, alcune aziende produttrici di farmaci generici hanno finalmente recepito le richieste di medici e pazienti, iniziando una compagna di segnalazione degli eccipienti, specie lattosio e glutine, al fine di ridurre il rischio di effetti collaterali nei pazienti con intolleranze alimentari e allergie.

Altro problema sorto con l’introduzione dei generici riguarda la sostituibilità dei farmaci originali che in alcune regioni italiane è stata imposta per legge ai farmacisti. E’ il caso della Regione Lazio che dal 2007 ammette l’uso dei farmaci ‘di marca’ solo se il medico ne indica nella ricetta la non sostituibilità per documentata intolleranza, allergia, non risposta alla terapia, concomitante terapia con teofillina o completamento di precedenti cicli di cura. I medici però vogliono la garanzia che il prodotto prescritto non venga sostituito in farmacia con un altro equivalente. Soprattutto in caso di principi attivi con un margine terapeutico ristretto, infatti, la sostituzione rappresenta nella pratica clinica una potenziale fonte di problemi gli effetti secondari dovuti agli eccipienti, per i problemi di compliance legati alla variazione della prescrizione e perché spesso i pazienti pongono domande preoccupate. La FIMMG Laziale ha ottenuto la salvaguardia della continuità terapeutica nel rispetto del paziente. In altre parole, i medici di medicina generale non devono cambiare le terapie in atto con farmaci generici nei pazienti dove queste hanno dimostrato di essere efficaci. E’ infatti possibile prescrivere un farmaco generico quando si inizia una nuova terapia ma è potenzialmente pericoloso cambiare un trattamento già in atto, scelto in precedenza in base alle linee guida internazionali e ai criteri della ‘evidence based medicine’.

Discusso il ruolo dei calcio-antagonisti diidropiridinici al XXV Congresso Nazionale della SIIA

Ha oltre 20 anni ma non li dimostra. E’ amlodipina, il calcio-antagonista diidropiridinico più diffuso e più studiato che continua a rappresentare un farmaco di riferimento assoluto nella cura dell’ipertensione arteriosa e che è stato ancora una volta protagonista dell’interesse dei maggiori opinion leader. E’ accaduto durante il XXV Congresso Nazionale della SIIA, la Società Italiana dell’Ipertensione Arteriosa, svoltosi a Roma dal 2 al 5 ottobre 2008.

Durante il Dibattito sul ‘Ruolo delle combinazioni fisse con calcioantagonista dopo lo studio ACCOMPLISH’ è intervenuto Giuseppe Mancia, dell’Università di Milano-Bicocca, Ospedale San Gerardo, Monza, che ha ricordato i punti cruciali delle attuali linee guida europee dell’ipertensione arteriosa. Esse raccomandano che la terapia di combinazione sia di prima scelta, che la riduzione dei valori pressori raggiunga i valori ‘target’, che l’impiego dei diuretici avvenga solo in seconda battuta e che la terapia antiipertensiva sia prescritta anche in caso di sindrome metabolica.

“Il beneficio assicurato da una terapia antiipertensiva” ha affermato Mancia “è in primo luogo determinato dalla riduzione della pressione arteriosa di per sé piuttosto che dalla scelta del farmaco. Ma è altrettanto importante che il controllo della pressione arteriosa sia raggiunto rapidamente nei pazienti ad alto rischio. Da questo punto di vista, non tutti i farmaci antiipertensivi sono uguali. A dimostrarlo vi sono i risultati dello studio Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration e del trial VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation), nel quale i pazienti randomizzati ad amlodipina piuttosto che a valsartan hanno raggiunto valori pressori di 4 mm Hg più bassi già nei primi 6 mesi di trattamento e ciò si è associato a una riduzione degli eventi cardiovascolari.” I risultati del VALUE, infatti, hanno dimostrato che l’incidenza di infarto miocardico si riduce più con amlodipina che con valsartan, e più in generale i risultati di tanti studi e meta-analisi sono ormai univoci nel dimostrare l’efficacia e la sicurezza d’uso dei calcio-antagonisti nei pazienti con ipertensione arteriosa.

Le nuove linee guida affermano poi che vi deve essere più spazio per la terapia di associazione.

“Ulteriori evidenze a sostegno di tale scelta” ricorda Mancia “sono emerse dal trial ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), nel quale circa il 90% dei pazienti, tutti ad alto rischio, sono stati trattati con una combinazione di farmaci per poter raggiungere i valori pressori ‘target’.” I risultati dello studio hanno anche dimostrato che i diuretici non vanno più considerati di prima scelta per il trattamento dell’ipertensione e che anche il ruolo dei beta-bloccanti è da ridimensionare perché atenololo è risultato meno efficace di amlodipina nella protezione del paziente iperteso. Infine non va mai trascurato l’impatto metabolico dei farmaci antiipertensivi. “L’insorgenza di diabete mellito in corso di terapia” sottolinea Mancia “si verifica meno frequentemente con i calcio-antagonisti e i bloccanti del sistema renina-angiotensina-aldosterone rispetto ai diuretici e ai betabloccanti e pertanto queste due classi vanno evitate nei pazienti con sindrome metabolica.”

Il ruolo centrale di amlodipina nella terapia antiipertensiva ha trovato una nuova conferma nel trial ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular events through COMbination therapy in Patients Living with Systolic Hypertension), i cui risultati definitivi sono stati presentati da Bjorn Dahlof, della Sahlgrenska University di Ostra, Svezia.

ACCOMPLISH è il primo studio clinico ad aver valutato l’efficacia di due combinazioni di molecole tra le più utilizzate nella pratica medica, per ridurre eventi cardiovascolari in pazienti ipertesi ad alto rischio. A ottobre 2007 lo studio è stato precocemente interrotto per gli evidenti benefici raggiunti in uno dei due bracci di trattamento, in termini di riduzione degli eventi cardiovascolari di morbilità e mortalità. Nell’ACCOMPLISH, sono stati arruolati 11.400 uomini e donne di età uguale o superiore a 55 anni con una pressione arteriosa sistolica >160 mm Hg o già in terapia anti-ipertensiva, con evidenza di una malattia cardiovascolare, di una nefropatia o di un danno di un organo bersaglio. Oltre il 70% dei pazienti arruolati era già stato trattato con l’associazione di due o più farmaci anti-ipertensivi e solo il 37,5% di loro presentava un buon controllo dei valori pressori di base. Il protocollo dello studio prevedeva che i pazienti sospendessero il trattamento in corso e, senza una fase di washout, fossero randomizzati al trattamento di associazione con benazepril più idroclorotiazide o con amlodipina più benazepril. A 36 mesi, i livelli di pressione arteriosa erano migliorati in maniera significativa e oltre il 75% dei pazienti in entrambi i gruppi di trattamento presentava valori pressori <140/90 mmHg. Il trattamento con benazepril più amlodipina ha comportato una riduzione del 20% degli eventi cardiovascolari, quali morte cardiovascolare, infarto miocardico fatale/non fatale, ictus fatale/non fatale, ricovero per angina instabile e rivascolarizzazione coronarica del 20%, rispetto ai soggetti trattati con l’associazione benazepril/diuretico. I ricercatori dell’ACCOMPLISH hanno quindi concluso che associare amlodipina piuttosto che un diuretico a un ACE-inibitore potenzia significativamente l’azione antiipertensiva e assicura una migliore protezione cardiovascolare.

Endpoint	Hazard ratio (IC al 95%)
*Morbilità/mortalità cardiovascolari	0,80 (0,71-0,90)
Morbilità/mortalità cardiovascolari (esclusa la rivascolarizzazione coronarica)	0,79 (0,68-0,92)
Mortalità cardiovascolare	1,34 (0,98-1,84)
IM non fatale	1,09 (0,92-1,45)
Ictus non fatale	1,22 (0,91-1,63)
Ricovero per angina instabile	1,36 (0,87-2,13)
Rivascolarizzazione coronarica	1,11 (0,95-1,30)

Parallelamente ai risultati dei trial clinici, anche le ricerche sperimentali ampliano le conoscenze sui meccanismi d’azione di amlodipina. In particolare, grazie agli studi di base sappiamo che i calcio-antagonisti aumentano la produzione endoteliale di ossido nitrico (NO), riducono lo stress ossidativo, diminuiscono la progressione dell’ateroma e accentuano la protezione vascolare. E’ quanto emerso durante il simposio che la SIIA ha organizzato congiuntamente alla SISA (Società Italiana per lo Studio dell’Aterosclerosi).

Daniele Versari, del Dipartimento di Medicina Interna dell’Università di Pisa, ha spiegato i meccanismi con cui l’ipertensione arteriosa determina un progressivo danno vascolare. L’ipertensione contribuisce a determinare lo sviluppo di aterosclerosi attraverso molteplici alterazioni funzionali e strutturali. Molto verosimilmente, l’ipertensione agisce determinando uno stress ossidativo che a sua volta causa sia l’attivazione dei geni sensibili alla ossidazione nelle cellule endoteliali e muscolari lisce, sia la ridotta disponibilità di ossido nitrico.

Questi due meccanismi aumentano le molecole di adesione che portano a un aumento del reclutamento di cellule mononucleate con conseguente stimolo del processo di arteriosclerosi.

La risposta è arrivata da Stefano Taddei, Professore di Medicina Interna dell’Università di Pisa, che ha portato le evidenze che dimostrano come la terapia con calcio-antagonisti e statine sia in grado di modificare significativamente la composizione della placca aterosclerotica.

In aggiunta, i calcio-antagonisti sono i farmaci che più di altri hanno mostrato di influenzare significativamente il danno endoteliale nell’iperteso. In particolare, è stato di recente dimostrato che 6 mesi di terapia con amlodipina migliora la funzione endoteliale e che questo effetto si esercita attraverso il miglioramento di tutti gli indici di stress ossidativo. L’importanza clinica di questi effetti di amlodipina è stata ben evidenziata dai risultati dello studio CAFE nel quale un regime terapeutico a base di amlodipina ha ridotto maggiormente la pressione aortica centrale rispetto a un trattamento a base di atenololo.

Il trial ASCOT ha incluso oltre 19.000 uomini e donne con ipertensione arteriosa con un rischio moderato di attacco cardiaco e ictus. Come terapia antiipertensiva, i pazienti hanno ricevuto farmaci moderni, come il calcio-antagonista di terza generazione amlodipina ed eventualmente l’ACE-inibitore perindopril, oppure una terapia più tradizionale, a base di un beta-bloccante (atenololo) ed eventualmente diuretico (tiazidico). In aggiunta, più della metà dei pazienti con una colesterolemia totale normale o solo di poco sopra i limiti della norma era anche trattata con un farmaco ipolipemizzante, atorvastatina, o con placebo, nel corso di una fase parallela dello studio, già concluso nel 2002, al fine di valutare gli effetti aggiuntivi della terapia con statine nell’ipertensione. I risultati finali del trial ASCOT, che è stato condotto nel Regno Unito, in Irlanda e nei Paesi Scandinavi, ha dimostrato che rispetto alle vecchie terapie tradizionali il ricorso a farmaci antiipertensivi moderni come i calcioantagonisti riduce il rischio di ictus di circa il 25%, il rischio coronarico di circa il 15%, il rischio di decesso cardiovascolare di circa il 25%, oltre a diminuire l’insorgenza di nuovi casi di diabete del 30%. E il fatto che i risultati osservati nell’ASCOT con amlodipina siano stati marcatamente favorevoli è dimostrato dalla decisione presa dallo Steering Committe di interrompere anticipatamente il trial alla fine del 2004. Così facendo sono state recepite le raccomandazioni del Data Safety Monitoring Board che nel corso del follow-up ha rilevato che i pazienti trattati con atenololo/tiazidico erano sempre più svantaggiati rispetto ai pazienti trattati con amlodipina e perindopril.

Il trial CAFE (Conduit Artery Functional Endpoint) è stato il primo studio a dimostrare che la riduzione della pressione aortica centrale è cruciale per la gestione ottimale dei pazienti con ipertensione arteriosa. Proprio tale riduzione è stata verosimilmente alla base della migliore prognosi osservata nell'ASCOT nei pazienti sottoposti a un regime terapeutico a base del calcio-antagonista amlodipina. I dati del CAFE infatti indicano che la pressione aortica centrale può essere maggiormente predittiva di eventi cardiovascolari, quali l'ictus e l'attacco cardiaco, rispetto alle tradizionali misurazioni di pressione arteriosa effettuate al braccio a livello dell'arteria brachiale. Nello studio la pressione sistolica brachiale è risultata ben controllata sia con amlodipina che con atenololo durante i 4 anni dello studio e non sono state evidenziate differenze significative tra i due gruppi di trattamento (Tabella 3). Nonostante i valori pressori misurati a livello brachiale siano risultati simili nei due gruppi (con una differenza di solo 0,7 mm Hg a favore dell’amlodipina, NS), la pressione aortica sistolica centrale e la pressione aortica centrale differenziale sono risultate significativamente (p<0,0001) più basse durante tutto lo studio nel gruppo assegnato al regime a base di amlodipina rispetto ai pazienti. La differenza tra pressione sistolica brachiale e pressione aortica sistolica centrale è risultata significativamente maggiore per il trattamento a base di amlodipina (-12,0 mm Hg) rispetto al regime a base di atenololo (-8,3 mm Hg), quale conseguenza della più bassa pressione sistolica centrale osservata con amlodipina durante tutto il trial.

I risultati del trial CAFE indicano che la pressione al braccio non corrisponde affatto alla pressione nel resto dell’organismo e in particolare a quella a livello aortico e cerebrale, e che il regime terapeutico a base di amlodipina esercita effetti più favorevoli sulla forma di onda pressoria e sulla pressione dei grandi vasi rispetto al trattamento betabloccante.

Tavola Rotonda durante la V Edizione degli Aggiornamenti in Tema di Ipertensione Arteriosa

Farmaci generici al centro dell’attenzione di medici, farmacisti e rappresentati delle Istituzioni e dell’industria farmaceutica durante la Tavola Rotonda su “FARMACI GENERICI: QUALITÀ E RISPARMIO” svoltasi durante la V Edizione degli Aggiornamenti in Tema di Ipertensione Arteriosa. Il meeting si è tenuto dal 10 al 12 ottobre 2008 all’Isola d’Elba ed è stato organizzato dal Centro per la Prevenzione, Diagnosi e Terapia dell’Ipertensione Arteriosa e della Nefropatia Cronica della ASL 6 di Livorno

All’incontro, che ha avuto come moderatori Mario Del Tacca, Ordinario di Farmacologia dell’Università di Pisa e Antonio Salvetti, Ordinario di Medicina Interna dell’Università di Pisa, sono intervenuti esperti famosi che sono stati chiamati in primo luogo a fornire la personale visione sul mondo dei ‘generici’.

Corrado Blandizzi, farmacologo dell’Università di Pisa, ha dapprima spiegato cosa sia un farmaco generico, mentre gli aspetti qualitativi ed economici sono stati affrontati da Ezio Degli Esposti, Responsabile della Unità di Valutazione della Efficacia Clinica del Policlinico Umberto I di Roma e da Fabio Lena, Responsabile Politica del Farmaco della ASL 6 di Livorno. Infine, le posizioni dell’industria del ‘farmaco generico’ e delle aziende farmaceutiche produttrici dei ‘farmaci di marca’ sono state rappresentate rispettivamente da Giorgio Foresti, Managing Director di Ratiopharm Italia, e da Sergio Daniotti, Country Manager di Boehringer-Ingelheim Italia.

Il generico è un medicinale a base di uno o più principi attivi, prodotto industrialmente, non protetto da brevetto o da certificato protettivo complementare, identificato dalla denominazione comune internazionale del principio attivo o, in mancanza di questa, dalla denominazione scientifica del medicinale, seguita dal nome del titolare dell'AIC. Ogni generico deve essere bioequivalente rispetto ad una specialità medicinale già autorizzata con la stessa composizione quali-quantitativa in principi attivi, la stessa forma farmaceutica e le stesse indicazioni terapeutiche.

Almeno dal punto di vista legislativo, la qualità del generico non dovrebbe essere posta in discussione. Difatti, i procedimenti adottati per la produzione e il controllo di qualità del farmaco generico devono rispettare tutti i principi e le linee guida delle Norme di Buona Fabbricazione, ragion per cui il farmaco generico è formalmente un prodotto con le stesse garanzie di qualità della corrispondente specialità.

Nella pratica clinica quotidiana, tuttavia, i medici hanno ripetutamente espresso perplessità sulla reale equivalenza tra farmaci di marca e farmaci generici. A questo proposito è importante la farmacovigilanza a tutela della salute pubblica tramite la sorveglianza e la prevenzione delle reazioni avverse a medicinali. Tale attività è espletata da centri che si occupano della valutazione e della elaborazione dei dati raccolti sulle reazioni avverse e promuovono iniziative educativo/informative per illustrare i risultati dell’attività di sorveglianza e per sensibilizzare gli operatori sanitari e i cittadini alla segnalazione spontanea delle reazioni avverse quale strumento indispensabile per la prevenzione del rischio associato all’uso dei farmaci.

Molto importante è poi il servizio di informazione, relativo al corretto uso di farmaci e altri prodotti, rivolto a cittadini e operatori sanitari che richiedano informazioni circa casi di reazioni avverse, provvedimenti adottati dalle agenzie nazionali e internazionali, modalità di compilazione della scheda di segnalazione ed informazioni sulla legislazione italiana relativa alla farmacovigilanza.

Un corretto uso dei farmaci generici potrebbe comportare un risparmio sulla spesa farmaceutica permettendo di ottimizzare l’impiego delle risorse economiche disponibili. E proprio la farmacoeconomia è stato un altro importante aspetto emerso durante la Tavola Rotonda. A 6 anni da quando anche in Italia è entrata a pieno regime la normativa sui farmaci generici che consente al farmacista di sostituire il farmaco di marca prescritto dal medico con un farmaco equivalente, il nostro mercato indica che si tratta di una realtà ancora piccola ma in costante crescita. A dimostrarlo sono i dati del 2007, che ha visto la spesa farmaceutica rientrare nel tetto di spesa, pari al 13% della spesa sanitaria, fissato a 12.229 milioni di euro. Il risultato positivo in termini di contenimento della spesa nel 2007 è stato dovuto in parte alla riduzione del valore medio di ciascuna ricetta (-10,6%). Il comparto dei farmaci generici ha mostrato una crescita pari a +24% rispetto al 2006 nel numero di confezioni vendute e pari a +30% rispetto al 2006 per la spesa generata. Interessante è poi l’analisi delle classi terapeutiche dove è risultato prescritto più frequentemente il farmaco generico, che sono state quella degli inibitori di pompa (15% del totale), dei composti contro l’ipertrofia prostatica benigna (6,7%), delle benzodiazepine (23,3%) e dei corticosteroidi topici (29,3%).

La diffusione dei generici non deve però compromettere i principi e le risorse su cui si basa l’Industria Farmaceutica tradizionale. In primo luogo è necessario difendere il principio della brevettabilità, essenziale per salvaguardare gli investimenti nella ricerca. Ogni nuovo farmaco infatti comporta ingenti investimenti economici e va poi tenuto presente che I dati degli ultimi anni evidenziano che la dinamica del prezzo tra farmaco originatore e il corrispondente generico è caratterizzata dal progressivo allineamento del farmaco di marca al prezzo dei generici così che tende a diventare davvero minimo il differente impatto economico tra farmaco di marca e farmaco generico.

Simposio multidisciplinare durante la IX Edizione delle Giornate Cardiologiche in Sardegna

Illustrati i dispositivi di legge che regolamentano gli agenti bioequivalenti

I farmaci generici sono spesso utilizzati dai pazienti in modo assolutamente intercambiabile ai farmaci originatori prescritti dai medici curanti.

La sostituzione dei composti di marca con i generici tuttavia non manca di avere implicazioni sia legali che cliniche. E’ quanto emerso durante il Simposio intitolato “I farmaci generici in Italia” tenuto durante le ‘Giornate Cardiologiche in Sardegna’ svoltesi dal 9 all’11 ottobre 2008 a Chia Laguna, Domus de Maria, Cagliari.

Maurizio Vaccaro, del Dipartimento di Medicina Legale dell’Università ‘Sapienza’ di Roma, ha riportato il punto di vista del medico-legale sul problema della sostituzione dei farmaci.

Il medicinale generico, è stato per la prima volta identificato in Italia ed introdotto con la Legge Finanziaria del 1996 (28.12.95) che lo definisce come un “Medicinale, la cui formulazione non sia più protetta da brevetto, a denominazione generica del principio attivo seguita dal nome del titolare della AIC”. Il Decreto Legge n. 323 del 20 giugno 1996 convertito in Legge n. 425 dell’8 agosto 1996, costituisce la prima normativa italiana riguardante i generici e ha emendato e ampliato la definizione di medicinale generico. L’art. 1 comma 3 cita: “Il medicinale generico è un medicinale a base di uno o più principi attivi, prodotto industrialmente, non protetto da brevetto o da certificato protettivo complementare, identificato dalla denominazione comune internazionale del principio attivo o, in mancanza di questa, dalla denominazione scientifica del medicinale, seguita dal nome del titolare dell’AIC, che sia bioequivalente rispetto ad una specialità medicinale già autorizzata con la stessa composizione quali-quantitativa in principi attivi, la stessa forma farmaceutica e le stesse indicazioni terapeutiche”.

La “bioequivalenza” tra farmaco di riferimento e generico viene valutata essenzialmente mediante lo studio della “biodisponibilità” che ne costituisce preliminare indispensabile. La bioequivalenza, a sua volta, costituirebbe presupposto per ipotizzare una probabile “equivalenza terapeutica”.

La biodisponibilità di un prodotto farmaceutico viene valutata dal profilo medio delle curve di concentrazione-tempo del principio attivo misurato su un campione di soggetti. In particolare, si utilizza il parametro “area sotto la curva” come indicatore della quantità di farmaco reso biodisponibile, la “concentrazione di picco massimo” come indicatore di velocità in cui il principio attivo è reso disponibile e il “tempo di picco massimo” come indicatore di velocità in cui il principio attivo è reso disponibile.

Viene presunto che due prodotti con profili di biodisponibilità sufficientemente simili (bioequivalenti) siano anche equivalenti dal punto di vista terapeutico.

L’equivalenza terapeutica viene presunta in base ad una bioequivalenza tra due farmaci confrontati. Gli studi che misurano la bioequivalenza dei prodotti non utilizzano parametri clinici di efficacia ma confrontano la biodisponibilità sistemica di due prodotti, che può risultare simile ma non uguale, sul presupposto che due prodotti farmaceutici, pur possedendo un profilo di disponibilità anche diverso, (purchè compreso in un certo ambito), possano essere equivalenti anche sul piano terapeutico.

Le norme internazionali stabiliscono un range di variabilità convenzionale come “intervallo accettabile” di bioequivalenza. Tale intervallo di variabilità accettabile è fissato a livello internazionale nel range tra 0,80-1,25 allorquando si considera la media dei rapporti individuali tra area sotto la curva del farmaco testato e area sotto la curva della formulazione standard. L’entità di questa variazione accettabile è stata stabilita in base al concetto che la variabilità individuale della risposta terapeutica è generalmente molto ampia, anche più ampia del range di variabilità fissato per il test di bioequivalenza.

Diversi autori, sottolineano, tuttavia che per alcuni farmaci aventi una “finestra terapeutica” molto stretta, l’attuale convenzionale intervallo di bioequivalenza potrebbe essere troppo ampio e perciò inadeguato a garantire con sufficiente affidabilità che due prodotti bioequivalenti lo siano anche terapeuticamente.

In considerazione di tale assunto, è possibile affermare che la metodologia utilizzata dagli studi di bioequivalenza, consente di stimare la “bioequivalenza media” e la “bioequivalenza di popolazione” ma non consente di valutare la “bioequivalenza individuale”. Il medico e il paziente che utilizzino un farmaco “bioequivalente”, potranno aspettarsi un risultato terapeutico “mediamente equivalente”. Tale problema è particolarmente sentito per i farmaci ad uso cronico dotati di scarsa maneggevolezza e di basso indice terapeutico. Pertanto, pur rimanendo valido genericamente il concetto di sostituibilità tra farmaco di riferimento e farmaco generico bioequivalente, risulta per il medico fondamentale conoscere il range di scostamento dei parametri di confronto del farmaco alternativo al fine di poter scegliere in modo più efficace possibile il prodotto che più si avvicina a quello di riferimento.

Un altro importante punto critico dei generici dal punto di vista medico-legale riguarda gli eccipienti dei farmaci.

La normativa vigente stabilisce che i generici debbano avere: “la stessa composizione quali-quantitativa in principi attivi, la stessa forma farmaceutica e le stesse indicazioni farmaceutiche.” Di contro non vengono dettate norme per quanto attiene alla composizione degli eccipienti. Tale lacuna normativa può avere ripercussioni giudiziarie nella pratica medica, allorquando si verifichino problematiche di natura allergica o di generica intolleranza a diversi tipi di sostanza. Seri effetti collaterali si possono infatti dare prescrivendo inconsapevolmente farmaci generici con eccipienti che contengono zuccheri ai diabetici, farmaci con amidi di grano ai celiaci oppure ancora farmaci con altri dolcificanti che come la saccarina possono favorire una allergia crociata con i sulfamidici o come l’aspartame che è controindicato nei pazienti affetti da fenilchetonuria.

Le esperienze del clinico medico durante il Simposio sulle Molecole Equivalenti

Discusse le cause che possono determinare insuccessi terapeutici ed eventi avversi

L’utilizzo in clinica dei farmaci bioequivalenti continua a sollevare dubbi e incertezze tra i medici. E’ stata questa la premessa di Agostino Virdis, del Dipartimento di Medicina Interna dell’Università di Pisa, che durante il simposio sui farmaci generici tenutosi a Chia Laguna ha sottolineato quale sia il punto di vista del clinico a proposito della sostituzione dei farmaci di marca con i generici.

In primo luogo, è importante tenere sempre presente che le linee guida sulla bioequivalenza prevedono la somministrazione del farmaco in dose singola. Va però sempre considerato che molti farmaci, soprattutto quelli ad elevata emivita, svolgono l’azione terapeutica allo steady state. In aggiunta, i farmaci sono prescritti non ‘una tantum’ ma in modo cronico, a volte anche per periodi lunghi 10 o 20 anni come nel caso degli antiipertensivi.

Un secondo aspetto che compromette il trasferimento automatico dei dati sui generici necessari per la registrazione nella pratica clinica è il fatto che gli studi che attestano la bioequivalenza sono spesso eseguiti su volontari giovani e sani. Sempre a proposito dei farmaci antiipertensivi andrebbe invece considerato che essi sono prescritti ad una popolazione sempre più anziana e con un elevato profilo di rischio cardiovascolare.

Altro punto critico è il fatto che gli studi di farmacocinetica clinica in dose singola con dimostrazione di bioequivalenza nei volontari sani sono talora condotti su pochi soggetti arruolati in paesi non occidentali, quali Corea, Giordania, Indonesia, Thailandia. E’ quanto avvenuto anche per farmaci molto noti e diffusi, come è il caso di amlodipina.

Sempre amlodipina è stata in verità protagonista anche di uno dei rari studi di confronto clinico tra formulazione ‘brand’ e formulazione ‘generica’. Kim S.H. e coll hanno infatti pubblicato nel 2007 su Clinical Therapeutics i risultati di uno studio di fase III, prospettico, in doppio cieco, nel quale 161 pazienti con ipertensione lieve-moderata non complicata sono stati randomizzati a ricevere amlodipina besilato o amlodipina camsilato. I risultati del trial non hanno messo in evidenza differenze significative in termini di efficacia e tollerabilità tra generico e brand, ma va però tenuto presente che la durata della terapia è stata di sole 8 settimane.

Problemi clinicamente seri sono stati invece rilevati con un altro calcio-antagonista, verapamil, nello studio di Carter B.L. e coll pubblicato su Pharmacotherapy nel 1993. Nel trial è stato osservato che una formulazione generica di farmaco risultata bioequivalente nei soggetti giovani e sani ha invece determinato un aumento patologico dell’intervallo PR sull’elettrocardiogramma nei pazienti anziani.

Risultati altrettanto importanti sono stati ottenuti confrontando le formulazioni generiche di carvedilolo rispetto alla forma ‘brand’. E’ quanto emerso nello studio di Smith J.C. e coll pubblicato nel 2006 su Current Medical Research Opinion nel quale le proprietà farmaceutiche di 35 formulazioni generiche di carvedilolo, prodotte da 20 ditte diverse e vendute in 19 paesi, sono state confrontate con il farmaco di riferimento. I risultati dello studio hanno messo in evidenza che spesso le formulazioni generiche presentavano una quantità di principio attivo non corretta (n=3), la presenza di impurità in eccesso di 0,3% (n=1), una durezza non conforme allo standard (n=11) e un profilo di dissoluzione in vitro non equivalente (n=9). Gli autori della ricerca hanno quindi concluso che le copie generiche di carvedilolo non conformi agli standard di qualità possono determinare fallimenti terapeutici e/o effetti avversi.

Nella pratica clinica sono poi frequenti i problemi scaturiti dagli eccipienti presenti nei generici. Le autorità regolatorie stabiliscono che il prodotto generico deve contenere lo stesso principio attivo del prodotto di marca (dose, concentrazione e via di somministrazione), ma non dettano norme particolari per gli ingredienti inerti affermando solo che essi devono essere ‘generalmente riconosciuti come sicuri’. Tuttavia, quando si impiegano farmaci con basso indice terapeutico, scarsa solubilità o cinetiche non lineari, l’uso di eccipienti diversi può influire sulle concentrazioni plasmatiche del generico modificandone il rapporto efficacia/sicurezza. E’ quanto dimostrato da Chen M.L. e coll in uno studio condotto proprio al fine di valutare gli effetti sulla bioequivalenza di eccipienti differenti. I risultati della ricerca, pubblicati nel 2007 su Pharmaceutical Research, hanno messo in evidenza che con sorbitolo piuttosto che con saccarasio si ottenevano valori più bassi di concentrazione massima del farmaco (-23%) e di area sotto la curva (-7,5%).

In conclusione, anche se teoricamente i farmaci generici sono strumenti molto utili per le politiche volte al contenimento della spesa sanitaria, nella pratica clinica i farmaci generici sono impiegati sulla base dei risultati di studi di bioequivalenza su piccoli gruppi di volontari giovani, sani ed in singola dose, forse non trasferibili nella clinica per formulazioni da utilizzare in cronico, in pazienti più anziani e ad elevato rischio cardiovascolare. In secondo luogo, la sostituzione automatica del farmaco di marca con un generico (o tra generici di diversa origine) da parte di personale non medico non è accettabile, soprattutto per pazienti ad elevato rischio di eventi. Infine, nella fase post-marketing sono necessari programmi di controllo della qualità farmaceutica, di valutazione del rischio clinico e di farmacovigilanza dei farmaci generici.