2-6 Settembre 2006, Barcellona, Spagna

Amlodipina riduce del 34% la comparsa di diabete rispetto a un regime a base di atenololo.

E’ questo il risultato più saliente della ulteriore analisi dell’Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial–Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA) presentati a Barcellona durante il Congresso Mondiale di Cardiologia tenuto congiuntamente al meeting della European Society of Cardiology dal 2 al 6 settembre 2006.

“La nuova analisi statistica dei pazienti che hanno sviluppato diabete nel corso dello studio” ha premesso Peter Sever, dell’Imperial College, Londra, Regno Unito, “ci ha anche consentito di creare un nuovo ‘score’ di rischio che sembra in grado di identificare i pazienti a rischio più alto di sviluppare diabete durante la terapia antiipertensiva.”

Proprio il fatto che l’assegnazione a un regime a base di amlodipina piuttosto che alla terapia betabloccante abbia un ruolo protettivo nei confronti dell’insorgenza di diabete è stato tra i risultati più rilevanti. “Al contrario” commenta Sever “il dato che fattori come l’iperglicemia o l’ipertrigliceridemia siano correlati alla progressione verso il diabete non è certo una sorpresa.”

I risultati non mancheranno di avere sostanziali implicazioni pratiche.

“Basti pensare che circa il 10% dei pazienti arruolati nel trial ha sviluppato diabete nell’arco di poco più di 5 anni” sottolinea Sever “e quindi ogni paziente iperteso deve sapere di avere un rischio davvero grande di diventare diabetico, rischio che diventa ancora più elevato in caso di terapia beta-bloccante.”

Ecco nel dettaglio i dati dello studio.

“Lo studio ASCOT-BPLA” ha ricordato Ajay Gupta, Imperial College, Londra, “ha arruolato 19.257 pazienti ed è stato interrotto precocemente dopo 5,5 anni, poichè i risultati avevano dimostrato un beneficio significativo nei pazienti che erano stati allocati al braccio di trattamento a base di amlodipina, rispetto al braccio di trattamento a base di atenololo. Tali benefici sono stati particolarmente evidenti per quanto riguarda la riduzione della mortalità cardiovascolare del 24% osservata nei pazienti in trattamento nel braccio a base di amlodipina.”

Al momento dell’inizio del trial, diabete mellito era presente in 5.137 pazienti (10%). I restanti 14.120 pazienti non-diabetici sono stati equamente randomizzati al regime a base di amlodipina o atenololo (7.046 e 7.074, rispettivamente).

“Nell’arco dei 5,5 anni di floow-up” prosegue Gupta “hanno sviluppato diabete un totale di 1.366 pazienti: 567 (8%) nel braccio amlodipina e 799 (11.4%) nel braccio atenololo, pari quindi a una riduzione del 31% nel braccio amlodipina (HR: 0,69, intervalli di confidenza al 95%: 0,62-0,77, P<0.0001).”

E’ stata anche condotta una analisi statistica univariata per identificare quale caratteristica demografica e/o trattamento al basale rappresenti fattore di rischio più significativamente correlato allo sviluppo di diabete mellito.

·”In totale” riprende Gupta “sono stati identificati 11 fattori di rischio come indici predittivi indipendenti. La glicemia a digiuno, la pressione arteriosa sistolica, il peso, e i livelli di trigliceridi sono risultati fattori di rischio correlati significativamente per lo sviluppo di diabete mellito, mentre fattori come il regime di trattamento a base di amlodipina, il colesterolo-HDL e il colesterolo totale sono risultati associati ad una più bassa incidenza di diabete mellito.”

Ecco dunque in sintesi le conclusioni del trial:

·I livelli di glicemia a digiuno, di colesterolo HDL-C, di trigliceridi, e la scelta del trattamento antiipertensivo da utilizzare sono fattori predittivi di sviluppo di diabete mellito

·Un regime a base di amlodipina riduce il rischio di diabete di nuova insorgenza del 34% rispetto ad un regime a base di atenololo

·La valutazione del rischio cardiovascolare e della probabilità di sviluppare diabete di nuova insorgenza sono strumenti fondamentali per instituire una appropriata terapia a lungo termine

Il National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE), un’organizzazione indipendente responsabile di redigere Linee Guida Nazionali per il Sistema Sanitario Nazionale del Regno Unito, ha pubblicato a Luglio 2006 un aggiornamento delle Linee Guida cliniche di gestione dell’ipertensione arteriosa (BMJ 2006; 333: 8).

Elaborate congiuntamente alla British Hypertension Society, le Linee Guida hanno un notevole rilievo perché vi si descrivono importanti cambiamenti nella terapia dell’ipertensione.

Punto saliente della revisione è la modifica dell’algoritmo AB/CD con l’eliminazione della presenza dei beta-bloccanti per i pazienti con ipertensione non complicata.

Il nuovo algoritmo terapeutico prevede quindi che:

·         La terapia iniziale di prima scelta in pazienti ipertesi di età >= 55 anni, o nei pazienti di colore di qualunque età, dovrebbe essere un calcio-antagonista o un diuretico tiazidico

·         La  terapia iniziale di prima scelta in pazienti ipertesi di età < 55 anni dovrebbe essere un ACE-Inibitore.

·         Se la terapia iniziale è costituita da un calcio-antagonista o da un diuretico tiazidico ed è necessario associare un secondo farmaco, questo dovrebbe essere un ACE-Inibitore. Se, invece, la terapia iniziale è con un ACE-inibitore, dovrebbe essere associato un calcio-antagonista o un diuretico tiazidico

·         Se è necessaria una terapia costituita anche da un terzo farmaco, la combinazione dovrebbe essere costituita da un ACE-inibitore, un calcio-antagonista ed un diuretico tiazidico

·         In caso fosse necessario associare anche un quarto farmaco, a discrezione del medico curante, dovrebbe essere presa in considerazione una delle seguenti opzioni: una dose più elevata di diuretico tiazidico, un beta-bloccante, o un alfa-bloccante selettivo.

·         I beta-bloccanti non sono una terapia iniziale di scelta per il trattamento dell’Ipertensione. Comunque, possono essere presi ancora in considerazione nei pazienti più giovani, particolarmente in quelli con intolleranza agli ACE-Inibitori o per i quali sussiste controindicazione agli ACE-Inibitori o ai sartani, in donne a rischio potenziale di gravidanza, in pazienti con evidenza di aumentata attività del sistema simpatico

·         Nel caso in cui un beta-bloccante venga sospeso, si dovrebbe diminuire gradualmente il dosaggio. I beta-bloccanti non dovrebbero essere sospesi in pazienti con indicazioni assolute per essi, come quelli con pregresso infarto del miocardio o angina sintomatica.

Ma come si è giunti a una revisione così profonda delle precedenti raccomandazioni?

Gli esperti britannici hanno preso questa rivoluzionaria decisione dopo aver condotto una meta-analisi di 20 studi clinici e dopo aver incluso le evidenze cliniche acquisite dopo il 2004 confrontando le differenti classi di antiipertensivi.

Come sottolineato dal Prof. Peter Littlejohns, Direttore del NICE e Responsabile delle Linee Guida, “è decisamente inusuale che il NICE modifichi le raccomandazioni prima della data prevista, ma ciò si è reso questa volta necessario per l’ipertensione arteriosa visto che in pochissimo tempo sono stati pubblicati significativi dati scientifici.”

In particolare, i membri della commissione inglese hanno riscontrato che i beta-bloccanti sono risultati generalmente meno efficaci rispetto al farmaco di confronto nella riduzione degli eventi cardiovascolari maggiori ed in particolare dell’ictus.

Nel documento viene sottolineato che l’atenololo è il beta-bloccante più frequentemente usato nella maggior parte degli studi esaminati, e perciò, in assenza di dati relativi agli altri agenti di questa classe hanno escluso la classe di farmaci nella sua totalità tra quelli da considerare di prima scelta per l’ipertensione.

Per quanto riguarda gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’Angiotensina II (sartani), gli esperti anglosassoni affermano che le due classi sono strettamente correlate e dovrebbero pertanto essere considerate equivalenti in termini di efficacia. Purtroppo, considerazioni di ordine economico dovrebbero in prima battuta far preferire gli ACE-inibitori ai sartani vista la differenza di costo.

Degna di nota è sicuramente l’innovativa affermazione del panel di esperti che le evidenze hanno ormai chiaramente dimostrato che i calcio-antagonisti o i diuretici tiazidici sono le classi di farmaci che conferiscono il maggior beneficio come trattamento di prima scelta per la maggior parte dei pazienti, soprattutto se di età superiore a 55 anni.

Qualche incertezza, invece, avvolge ancora la definizione della terapia ottimale per i pazienti più giovani, al di sotto dei 55 anni, che finora sono stati oggetto meno di frequente degli studi clinici sull’ipertensione.

In base all’entità della riduzione della pressione arteriosa, sembrerebbe essere favorita la terapia iniziale con un beta-bloccante o un ACE-inibitore, rispetto ad un calcio-antagonista o un diuretico tiazidico. Ma posta la minore validità delle evidenze a favore dei beta-bloccanti che sono state già prese in considerazione, la scelta farmacologica più indicata per i pazienti con età inferiore a 55 anni resta la terapia iniziale con un ACE-inibitore (o un sartano) se il primo non è tollerato.

A proposito della terapia di combinazione, le linee guida ricordano come molti pazienti possono necessitare di più di un farmaco in associazione per raggiungere un adeguato controllo pressorio.

Un razionale fisipopatologico suggerisce che la combinazione di un ACE-inibitore ad un calcio-antagonista o ad un diuretico (o al contrario la combinazione di un calcio-antagonista o un diuretico ad un ACE-inibitore nei pazienti più giovani) appaiono al momento le combinazioni migliori. In più, tali combinazioni sono quelle più utilizzate nei trial clinici ed anche la pratica corrente suggerisce che la scelta terapeutica più frequente per un adeguato controllo pressorio è la combinazione delle tre classi di farmaci principali (ACE-Inibitore, calcio-antagonista, diuretico tiazidico).

Un ultima importante annotazione delle Linee Guida NICE è di ordine farmaco-economico.

Sulla base delle evidenze di molti trial di outcome di recente pubblicazione, è ormai accertato che la contemporanea assunzione di beta-bloccanti e diuretici aumenta l'incidenza di diabete mellito tipo II e quindi comporta un maggior aggravio per la spesa sanitaria complessiva. In base a queste considerazioni, i calcio-antagonisti sembrano avere un profilo farmacoeconomico più favorevole nelle popolazioni di pazienti con età superiore a 55 anni che sono quelli più studiati nei grandi trial di intervento farmacologico e che più frequentemente risultano ipertesi nella pratica clinica.

1° Farmaco antiipertensivo

• Nei pazienti di età>55 anni, calcio-antagonista o diuretico tiazidico
• Nei pazienti di età< 55 anni, un ACE-inibitore o un sartano in caso di intolleranza all’ACE
• Nei pazienti di razza nera, un calcio-antagonista o un diuretico tiazidico

2° Farmaco antiipertensivo

• Nei pazienti trattati con calico-antagonista, diuretico tiazidico o ACE-inibitore (o sartano)
• Nei pazienti trattati con ACE-inibitore (o sartano), un calcio-antagonista o un diuretico tiazidico

3° farmaco

• Associazione di ACE-inibitore (o sartano), calcio-antagonita e diuretico tiazidico

4° farmaco

• Alfa-bloccante, altro diuretico, beta-bloccante

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