I Risultati

La pressione sistolica brachiale è risultata ben controllata con entrambi i regimi terapeutici impiegati durante i 4 anni dello studio e non sono state evidenziate differenze significative tra i due gruppi di trattamento (Tabella 3).

La pressione diastolica brachiale è risultata lievemente ma significativamente più bassa nei pazienti randomizzati al regime a base di amlodipina, e la pressione differenziale (differenza tra i valori di pressione arteriosa sistolica e diastolica) brachiale, è risultata addirittura più alta, anche se in maniera non statisticamente significativa, nei pazienti nel gruppo trattato con amlodipina.

La frequenza cardiaca, infine, è risultata significativamente più bassa nei pazienti del gruppo-atenololo.

Tabella 3. Differenze di pressione arteriosa brachiale e di frequenza cardiaca tra i due gruppi di trattamento

 Nonostante i valori pressori misurati a livello brachiale siano risultati simili nei due gruppi (con una differenza di solo 0,7 mm Hg a favore dell’amlodipina, NS), la pressione aortica sistolica centrale e la pressione aortica centrale differenziale sono risultate significativamente (p<0,0001) più basse durante tutto lo studio nel gruppo assegnato al regime a base di amlodipina rispetto ai pazienti assegnati al regime a base di atenololo  (Tabella 4).

Tabella 4. Differenze di pressione centrale tra i due gruppi di trattamento

 La differenza tra pressione sistolica brachiale e pressione aortica sistolica centrale è risultata significativamente maggiore per il trattamento a base di amlodipina (-12,0 mm Hg) rispetto al regime a base di atenololo (-8,4 mm Hg), quale conseguenza della più bassa pressione sistolica centrale osservata con amlodipina durante tutto il trial.

Degno di nota è il fatto che l’andamento delle pressioni arteriose sistoliche registrate a livello della arteria brachiale nei due gruppi di pazienti è rimasto sostanzialmente costante nel tempo (Figura 3). 

Figura 3. Differente andamento della pressione arteriosa sistolica brachiale e centrale durante il periodo di osservazione nei pazienti trattati con un regime a base di amlodipina (linea tratteggiata) e un regime a base di atenololo (linea continua)

 Oltre ai dati numerici, sono state evidenziate tra i due gruppi di trattamento anche evidenti differenze nella morfologia delle onde pressorie. Al contrario dei pazienti trattati con amlodipina in monoterapia, quelli che seguivano un regime con atenololo in monoterapia hanno mostrato curve di pressione periferica più slargate e un picco sistolico tardivo più accentuato dell’onda aortica centrale (Figura 4).

Figura 4. Esempi di pressione arteriosa brachiale (pannello A) e pressione aortica centrale (pannello B) in due pazienti trattati con un regime a base di amlodipina (linea tratteggiata) e un regime a base di atenololo (linea continua) in monoterapia. Si nota come nonostante il picco delle pressioni a livello dell'arteria brachiale sia sostanzialmente coincidente, vi sia una evidente differenza nella forma e nella grandezza delle onde pressorie centrali

La pressione aortica centrale è stata significativamente più bassa nel tempo per tutta la durata dello studio CAFE nel gruppo di pazienti randomizzato a ricevere un regime a base di amlodipina rispetto al gruppo di pazienti trattato con un regime a base di atenololo. E’ importante notare che tale differenza è stata riscontrata nonostante i pazienti del gruppo-amlodipina avessero una pressione di polso brachiale leggermente più alta  (Figura 5).

  Figura 5. Differenza tra la pressione differenziale brachiale e la pressione differenziale aortica centrale (pressione arteriosa brachiale-pressione aortica centrale) durante il periodo di osservazione nei pazienti trattati con un regime a base di amlodipina (linea tratteggiata) e un regime a base di atenololo (linea continua)

Prognosi dei pazienti

Uno dei risultati più importanti del trial CAFE riguarda sicuramente il significato prognostico della pressione aortica centrale emerso dalla sofisticata analisi statistica dei dati di follow-up dello studio.

L'end-point clinico composito post-hoc del trial CAFE è stato costituito da tutti gli eventi cardiovascolari e da tutte le procedure di rivascolarizzazione effettuate (by-pass aortocoronarico, angioplastica coronarica) + lo sviluppo di insufficienza renale..

Al termine del periodo di follow-up è stata registrata una riduzione del 16% nell'end-point clinico nei pazienti assegnati al regime a base di amlodipina.

L'analisi multivariata di Cox (Figura 6) ha identificato 4 indici predittivi indipendenti per l'end-point clinico:

1) la pressione differenziale periferica;

2) la pressione differenziale centrale;

3) l'indice di incremento pressorio centrale;

4) l'altezza dell'onda pressoria di eiezione.

Di grande rilievo è il fatto che dopo il necessario aggiustamento statistico per le variabili basali, solo la pressione differenziale centrale ha continuato a risultare un indice predittivo indipendente significativamente associato con l'endpoint clinico composito considerato (P=0.048).

Figura 6. Risultati dell'analisi multivariata della associazione degli indici prognostici indipendenti e dell'endpoint clinico

Commenti & Implicazioni

I risultati del trial CAFE, ha commentato Bryan Williams (University of Leicester, Regno Unito) "indicano che è sbagliato diagnosticare e monitorare l’ipertensione arteriosa sulla base delle misurazioni pressorie ottenute con il tradizionale sfigmomanometro. L’errore sta nel fatto che la pressione al braccio non corrisponde affatto alla pressione nel resto dell’organismo e in particolare a quella a livello aortico e cerebrale. Ecco perché quando si usano antiipertensivi che hanno effetti differenti nelle diverse arterie non è possibile limitarsi alla misurazione della sola pressione arteriosa brachiale.

Nel trial CAFE difatti il regime terapeutico a base di amlodipina ha esercitato effetti più favorevoli sulla forma di onda pressoria e sulla pressione dei grandi vasi rispetto al trattamento a base di atenololo. Le differenze tra i due regimi pressori sono state però sottostimate dalle misurazioni pressorie convenzionali e sono state svelate solo dall’analisi computerizzata della forma del’onda pressoria.”

Secondo Andrew Selwyn (Harvard Medical School, Boston, USA), "i risultati del trial CAFE dimostrano che quando si vuole ridurre sia la pressione arteriosa sistolica che la pressione aortica centrale è preferibile ricorrere a uun regime a base di calcioantagonisti che come la amlodipina hanno un effetto vasodilatatore, piuttosto che a un regime a base di betabloccanti che agiscono riducendo frequenza cardiaca e inotropismo cardiaco. Inoltre, quando all’amlodipina viene associata una statina si ottiene un ulteriore vantaggio clinico-prognostico con la riduzione della mortalità, degli eventi ischemici cardiaci e degli ictus. Il trial CAFE, a questo proposito, è in linea con i dati dello studio CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) nel confermare che l’atorvastatina anche al dosaggio relativamente basso di 10 mg al giorno ha un potente effetto di riduzione del colesterolo LDL con un ottimo profilo di tollerabilità.”

Nel commento editoriale pubblicato su Circulation in allegato ai risultati del CAFE,  Suzanne Oparil (University of Alabama, Birmingham, USA), "i risultati del trial CAFE offrono una spiegazione sul perché alcuni farmaci assicurino una maggiore protezione dal danno d’organo rispetto al altri. In particolare, il dato che i beta-bloccanti non riducano la  pressione aortica centrale  a differenza di altri antiipertensivi come i calcioantagonisti è in accordo con i risultati delle meta-analisi che dimostrano che  il beta-blocco non previene lo sviluppo di malattia cardiovascolare. Queste evidenze giustificano la posizione di molti opinion leader che attualmente non raccomandano più l’uso dei beta-bloccanti come farmaci antiipertensivi di prima scelta a meno che non siano presenti indicazioni specifiche, come una insufficienza cardiaca o un pregresso infarto miocardico.

Secondo Joseph Izzo (Buffalo School of Medicine, Buffalo, New York, USA), "i risultati del trial CAFE indicano che d'ora in poi i medici non dovranno più limitarsi a soffermarsi sulla pressione arteriosa rilevata a livello brachiale. Infatti, visto che la pressione arteriosa sistolica non è costante lungo l'albero arterioso, la pressione brachiale non può essere in grado di rilevare le eventuali differenze nella pressione aortica centrale nè tantomeno può quantificare l'impatto che le diverse forme d'onda pressoria hanno sui vari organi e apparati."

Ma gli insegnamenti del CAFE non si limitano a considerazioni diagnostiche ma hanno anche importanti implicazioni terapeutiche, che riguardano i diversi meccanismi di azione dei farmaci antiipertensivi. "I farmaci senza favorevoli effetti sulla meccanica arteriosa come i betabloccanti" ha sottolineato Izzo "sembrano assicurare una minore protezione nei confronti della prevenzione del danno d'organo. Al contrario, come dimostrano proprio i risultati del trial ASCOT, farmaci come il calcioantagonista amlodipina assicurano maggiori effetti sulla pressione aortica centrale e con ripercussioni molto favorevoli sull'emodinamica di tutti gli organi e gli apparati dell'organismo."

Alla luce dei risultati del trial CAFE, ha concluso Bryan Williams "è oggi chiaro che nell'ASCOT sono stati sottostimati gli effetti benefici esercitati sulla pressione arteriosa dal regime a base di amlodipina rispetto al regime a base di atenololo. Il miglioramento prognostico riscontrato nei pazienti trattati con amlodipina, difatti, è stato sicuramente dovuto alla consistente riduzione esercitata dal calcioantagonista non tanto a livello della arteria brachiale ma soprattutto sulla pressione aortica centrale."

Ecco perché i ricercatori dell’ASCOT si sono detti convinti che grazie ai risultati del loro studio assisteremo molto rapidamente anche a una modifica delle raccomandazioni internazionali sulla terapia dell’ipertensione.   

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